介绍药用水凝胶配方,给药装置及方法

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专利名称::药用水凝胶配方,给药装置及方法
技术领域
:本发明一般涉及药用配方。更具体地说,本发明涉及有多种用途(包括电输送给药)的药用水凝胶配方。本方法也涉及用于制造该配方的方法并涉及含有所述新颖的水凝胶配方作为药物贮库的电输送给药系统。本发明还涉及用来在聚乙烯醇体系中基本上消除脱水收缩作用的方法。背景通过皮肤传送药物有许多优点最基本的是,这样的输送手段是一种舒适的,方便的,非侵入性的给药方法。在口服治疗中遇见的吸收和代谢率的变化得以避免,还可以消除其他固有的不方便,如胃肠刺激等。经皮给药药还能够对所有特定药物的血浓度进行高度有效的控制。然而,许多药物由于其体积,离子电荷特性及亲水性并不适合于被动经皮给药。为了达到这类药物经皮给药的目的,克服这一限制的一种方法是使用电流将药物经过完整的皮肤主动地输送入体内。本发明方法涉及这样一种给药技术,即“电输送”或“离子电渗”给药。本文中“电输送”,“离子电渗”和“离子电渗的”等术语用来指通过对含有药剂的贮库施加电动势将药物活性剂经皮输送。药剂可以通过电迁移,电穿孔,电渗或其任一组合来输送。电渗也可称为electrohydrokenesis,电对流和电诱导渗透。一般,物质电渗入组织是由含有该物质的溶剂的迁移而产生的,是电动势施加到治疗物质贮库,即由其他离子性物质的电迁移引起的溶剂流的结果。在电输送过程中,皮肤可能发生某些改变,如在皮肤中形成暂时性的孔,也称为“电穿孔”。任何通过体表的改变(如在皮肤中形成孔)来加强的物质的电协助输送也包括在本文的术语“电输送”中。因此,如本文所用的,“电输送”,“离子电渗”和“离子电渗的”等术语指(1)通过电迁移的带电药物或药剂的输送,(2)通过电渗过程的不带电药物或药剂的输送,(3)通过电穿孔的带电的或不带电的药物或药剂的输送,(4)通过电迁移和电渗的复合过程的带电药物或药剂的输送,和/或(5)通过电迁移和电渗的复合过程的带电和不带电药物或药剂的混合物的输送。用于经过皮肤输送离子化的药物的系统已知道多时。英国专利说明书No.410,009(1934)描述了一种离子电渗输送装置,该装置克服了过去装置的一个缺点,即必须将病人固定在电源的附近。该装置用电极和含有要被输送的药物的材料制造,形成能自己产生为离子电渗输送所需的电流的原电池。这一装置在药物输送过程中允许病人在四周活动,因此和过去的离子电渗输送系统相比对病人的日常活动的干扰要小得多。目前的电输送装置至少要用两个电极。这两个电极要安放得和身体皮肤的某个部位发生密切的电接触。一个电极,称为主动的或供体电极,是药物由此释入身体的电极。另一个电极,称为反电极或回电极,用于使经过身体的电路闭合。与病人的皮肤连接,再将电极连接到电源(如电池)并通常连接到能够控制通过该装置的电流的电路上,这样电路就闭合了。如果要输入身体的离子物质是带正电荷的,则正电极(阳极)是主动电极,负电极(阴极)就用作反电极,闭合电路。如果要输入身体的离子性物质带负电荷,则阴极就是主动电极,阳极就是反电极。现存的电输送装置还需要一个要被输入或导入身体的药物活性剂的贮库或源。这样的药物贮库连接在电输送装置的阳极或阴极上,以便为一种或几种需要的药剂提供固定的或可更换的来源。本发明部分涉及用于电输送系统的一种新颖的药物贮库。用作电输送药物贮库的优选材料是聚乙烯醇然而,都知道用这种聚合物形成的水凝胶不稳定并会发生脱水收缩,即渗水。这使得凝胶随着时间缩小,同时形成独立的表面相,因此缩短了该配方的贮存寿命。先前业已试用过减轻脱水收缩的方法。例如,美国专利(授予Jevne等)No.4,593,053提出一种主要由高分子量的聚乙烯吡咯烷酮构成的凝胶,聚乙烯醇只作为次要组分包括在该凝胶中。然而,在水凝胶配方中使用一种以上类型的聚合物会产生不希望的后果。例如,如果药物主要溶解在其中的一种聚合物中,就会造成药物在凝胶中的不均匀分布。水凝胶的光学透明性也可能受到损害。减轻或消除脱水收缩的另一种办法是将外源的吸湿物质加入配方中,例如,超吸湿性聚合物,合成树脂,高分子量聚合酸和该酸类的盐,以及多羟基醇。例如,参见美国专利No.5,346,935(授予Suzuki等)和美国专利No.4,978,531(授予Yamazaki等)。带有离子电荷的添加剂和有关的杂质会干扰电输送给药。添加剂也会对水凝胶本身的药物释放特性产生不利影响。基本上不含其它聚合物的药用聚乙烯醇水凝胶也已用于给药系统。例如,美国专利No.4,542,013(授予Keith等)描述了一种用于三硝基甘油经皮释放的改进的可流动凝胶基质。该基质含有两种具有不同分子量的聚乙烯醇以及甘油。据称该基质不像商用的缓释制剂那样“潮湿”,因而改进了经皮装置的耐磨损性。美国专利No.4,781,926(授予Hyon&Ikeda等)描述了具有高水含量的药用聚乙烯醇水凝胶配方,用于增加角质层的膨胀,因而提高药物通过皮肤的渗透的目的。该凝胶是用冻-融方法制备的,它要求融化10小时以上的时间以获得具有机械强度的凝胶。聚乙烯醇也已用来涂复兽用的可植入的生物活性药丸参见美国专利No.5,091,185(授予Castillo等)。虽然这些文献都涉及药用领域的聚乙烯醇水凝胶,但无一提及脱水收缩的问题,或为由聚乙烯醇凝胶组成的药用水凝胶配方提供基本上消除脱水收缩问题的方法。就本申请人所知,本发明是在上述领域中提出脱水收缩问题的第一次成功的尝试,并因此通过制造具有至少2年贮存寿命的稳定的药用水凝胶在本领域获得重要的进展。发明要点本发明的主要目的是提供一种药用聚乙烯醇水凝胶配方,该配方对脱水收缩稳定,因此在5-40℃,特别在20-40℃的温度范围内可以保存至少6个月,极少或没有液体从凝胶中渗出。本发明的另一个目的是提供这样一种用于电输送给药的药物贮库形式的配方。本发明的再一个目的是提供这样一种用于被动经皮给药的药物贮库形式的配方。本发明的再一个目的是提供含有这种水凝胶药物贮库的电输送给药装置。本发明还有一个目的,就是为药用聚乙烯醇水凝胶配方提供消除脱水收缩的方法,该方法包括选择水解度和在凝胶中聚乙烯醇的相应的重量百分数,这在形成对脱水收缩稳定的水凝胶时是有效的。本发明的又一个目的是提供制造含有治疗有效量的药物的药用聚乙烯醇水凝胶配方的方法,该方法包括制备已知量的聚乙烯醇和治疗量的药物的水溶液,冷冻该溶液,使该冷冻的溶液融化不超过5小时的时间。本发明的另一个目的是提供适用于制备含有热不稳定药物的水凝胶配方的方法。本发明的其他目的,优点和新颖特性一部分将在下面的叙述中说明,另一些将在考察以下说明或通过实践本发明后对本领域技术人员变得明了。在本发明的一个实施方案中,提供了对脱水收缩稳定的药用聚乙烯醇水凝胶配方。该配方包括选择聚乙烯醇在水凝胶中的重量百分数,以相应于聚乙烯醇聚合物的水解度。本发明的第二个实施方案提供了制造上述配方的方法。该方法包括以下步骤将预定量的聚乙烯醇溶于水性液体中,将该聚合物溶液与治疗有效量的药物混合,然后用冻-融法使该溶液胶凝,其中融化的时间不超过5小时。所形成的水凝胶具有机械强度并且对脱水收缩稳定。该配方可用来制造被动经皮给药的药物贮库或电输送给药的药物贮库。另外,该配方还可与适用于其他给药模式的药用载体结合。将药物掺入水凝胶的另一种方法包括在不存在药物时形成凝胶,脱去水,用药物水溶液水合该凝胶。这个方法对于热敏性的药物和/或配方添加剂特别有用。附图简述图1是表示水凝胶中的聚乙烯醇的浓度Y与该聚合物水解度Dh之间的关系的曲线,凝胶用单循环冻-融法制备。图2是表示水凝胶中的聚乙烯醇的浓度Y与该聚合物水解度Dh之间的关系的曲线,凝胶用多循环冻-融法制备。图3是电输送给药系统的一个实施方案的透视分解图,它可与按本发明方法制造的水凝胶合用。本发明的详细描述在详细描述本发明之前,必须明白,除非特别指明,本发明不局限于特定的药物,剂型,制造方法等等,它们可以变化。必须指出,本说明书及所附权利要求中使用的单数形式“a”(“一”),“an”(“”)和“the”(“该”)也包括复数事物,除非有关内容明确表明不是这样。因此,例如,“一种药物”的提法包括两种或多种药物的混合物,“一种载体”的提法包括一种或多种载体,等等。在叙述本发明和本发明的权利要求时,将按照下面的定义使用下列术语“药学活性剂”或“药物”在此意为任何能诱导所希望的局部或全身作用,并能通过电输送来给予的化学物质或化合物。这些物质的例子将在下面列出。“水凝胶”在此意为已通过水合吸收了水的凝胶。“水解度”在此为存在于聚乙烯醇基中的侧接醇基的摩尔百分数,它通过聚乙酸乙烯酯前体中侧接的乙酸酯基的水解而制备。“载体”在此指适用于经口,局部,经皮,经粘膜,阴道,直肠,或颊部给药的药用赋形剂,如胶囊,软膏,乳膏,凝胶,气溶胶,栓剂基质,等等。该赋形剂由天然的或合成的材料构成,它们是无毒的并且不会以有害的方式与配方中的其他成分相互作用。适合在本发明中应用的载体材料包括水,硅酮,蜡,矿脂,聚乙二醇,丙二醇,脂质体,糖(如甘露糖醇,乳糖),和各种其它物质,取决于所用制剂的特定类型。术语“载体”或“赋形剂”在此还指稳定剂,结晶抑制剂或用来帮助药物输送的其它类型的添加剂。如在“基本上不含”其他聚合物的聚合物配方中的情况,术语“基本上不含”意为聚合物配方含有低于约0.1%(重量),较好低于约0.01%(重量)的聚乙烯醇以外的聚合物材料,聚合物缓冲剂可能除外,它用作pH稳定剂。本发明的第一个实施方案包括主要由聚乙烯醇聚合物和水构成的药用水凝胶,以及治疗有效量的药物。还可以包括本领域技术人员已知的其他添加剂,例如,助溶剂,组织渗透增强剂,稳定剂,其他药剂,如抗微生物剂,抗真菌剂,抗炎剂,药物分解抑制剂,pH调节剂,等等。该配方基本上不含已知能改善水保留和/或防止脱水收缩的其他聚合物。但是,如果需要,可以加入聚合酸或碱来调节配方的pH而不对水凝胶的性质起不良的作用。本发明药用水凝胶配方可以用作被动经皮给药和电输送给药系统的药物贮库,或与其他给药途径的载体合用。本发明新颖聚乙烯醇水凝胶配方在很长的贮存时间内具有机械完整性和对分解及脱水收缩的稳定性。本配方的另一个特性是使用常规泵送技术时的易处理性。在这一方面,水凝胶配方所要求的物理化学特性基本上由聚乙烯醇聚合物分散体的粘均分子量和聚合物的水解度决定。具有不同分子量范围和不同水解度的聚乙烯醇可由商业来源购得。用于本发明药用水凝胶配方的聚乙烯醇所具有的粘均分子量范围约为10,000-400,000,较好为12,000-200,000,最好是15,000-100,300。在制备长期贮存也是脱水收缩稳定的聚乙烯醇水凝胶时(即,在约5-40℃,一般在20-40℃的贮存温度至少6个月),选择聚乙烯醇在水凝胶中的的重量百分数Y与该聚合物的水解度Dh相应。当Dh在约95%-99.9%范围时,Y应在约10%(重量)-30%(重量)。较好的,Dh在约96%-99%范围内,Y在约12%(重量)-25%(重量)的范围。本发明药用水凝胶配方可以方便地用单-或多循环冻-融方法制备。优选单循环方法,因为它可用最短的时间和最少的操作完成,并能形成机械上稳定的非脱水收缩的凝胶。下面的方法对于制备含有热稳定药剂的水凝胶配方是有用的。这样制备聚乙烯醇的水溶液将预定量的该聚合物放在水性溶剂中在60℃以上加热到聚合物溶解,一般在90℃加热1.5小时。该聚乙烯醇水溶液与治疗有效量的药物及其他需要的添加剂混合,然后在低于0℃冷冻到水溶液完全冻结。一般,在约-10℃至-35℃冷冻1至数小时。该冷冻的溶液可在约5℃至10℃,一般在5℃,融化1至5小时。冻融循环可选择重复至少1次,多到12-15次或更多次。用冻-融循环制备聚乙烯醇凝胶已在例如美国专利No.4,524,064,4,664,857,4,925,603(授予Nambu),4,735,097(授予Tanabe等),4,808,353(授予Nambu等),4,988,771(授予Ikeda等),5,141,973(授予Kobayashi等)中叙述。为了对任一给定的Dh计算更特定的Y值,需要考虑制备水凝胶的冻-融循环次数。在较高的Dh值,即当用大于约97.5%(重量)的水解度工作时,最好用单循环冻-融方法,在此情况下浓度Y最少应等于5Dh-479,以制得可接受的凝胶。在较低的Dh值,即,低于约97.5%(重量)时,最好用多循环冻-融方法(至少6次,较好12次或更多次循环),在此情况下浓度Y至少应等于4.16Dh-385。本发明人发现,在这些参数范围内工作会得到贮存寿命长,稳定性高的凝胶,在这些参数范围外工作则产生会脱水收缩并且产生没有可接受的贮存寿命或稳定性的凝胶。前述的这些关系在图1和图2的曲线中说明。图1是用单循环冻-融方法制备的凝胶的情况;图2是用多循环冻-融方法制备的凝胶的情况。在每一情况中,对于给定的Dh,“Y”应在所示的曲线的上方,以便产生稳定的凝胶。“在该曲线下方”工作将产生会凝缩的不稳定的凝胶。本发明方法也可包括制备不含要输送的治疗剂的聚乙烯醇水凝胶,特别是当该配方中的药物或其他成分是对热敏感的时候。该水凝胶可按上述方法制备,在真空下脱水,向该干燥的水凝胶加入药物和其他需要的成分的水溶液重新水合。当然,含药物的水凝胶可以脱水并以干凝胶保存,或在包装之前切成小块并重新水合。本发明药用水凝胶配方一般以药物贮库的形式用于被动经皮/经粘膜给药系统或电输送给药系统。本领域技术人员将会知道,在此描述的本发明配方可与合适的载体结合制备其他药物剂型(例如,口服胶囊,外用软膏,直肠和/或阴道栓剂,颊部贴剂,或气溶胶喷雾剂)。用于经口给药,该水凝胶配方最好用阻滞剂包衣层(例如可生物降解的聚合物)包封。在包封材料溶解或降解后,水凝胶芯核就暴露出来,含在凝胶中的药物释放出来被肠吸收。可生物降解的包衣材料可从各种天然的和合成的聚合物中选择,取决于要包衣的药剂和需要的释放特性。包衣材料的例子包括明胶,巴西棕榈蜡,虫胶,乙基纤维素,邻苯二甲酸乙酸纤维素,或丁酸乙酸纤维素。药剂的释放通过调节聚合物包衣的厚度和溶出度来控制。用于局部,经皮或经粘膜给药,水凝胶最好均匀地分散在软膏,凝胶或乳膏中。制备这些药用组合物的方法是已知的,或为本领域技术人员所熟知。例如,参见Remington’sPharmaceuticalSciences,18thEd。(Easton,PAMackPublishingCompany,1990)。用于阴道或直肠给药,药用水凝胶组合物最好制成栓剂。可通过把水凝胶配方包含在中空的基质芯核中形成栓剂。亲脂的和亲水的基质都可使用,取决于配方中的活性剂和需要的药物释放特点。适用于阴道和/或直肠的栓剂的配制属于本领域技术人员的技术范围。本发明药用水凝胶配方也可以气溶胶给药。用于气道疾病的气溶胶通常经口给药,但对于特定的鼻腔疾病最好经鼻给药,口服时会发生分解的药物也要经鼻给药。适用于气溶胶给药的水凝胶微粒也可用药剂领域技术人员熟知的技术和/或在有关的教科书和其他文献中叙述的技术形成。例如,参见上面引用的Remington’sPharmaceuticalSciences,第92章(“气溶胶”)。气溶胶制剂含有水凝胶微粒,适当的载体或赋形剂,吸入剂等等,一般用计量剂量装置给药。本发明药用水凝胶配方的颊用剂型较好用于经肝脏首过代谢会遭广泛降解的药物,或对胃中的低pH环境敏感或者会被胃肠道中的酶改变的药物(如肽和蛋白质)。对于颊部给药,水凝胶可被加入多层贴剂中以便贴在口腔内部,可被掺入粘性贴剂以便释放入口腔前庭,或者可在经皮/经粘膜给药系统中以药物贮库的形式使用,如下所述。在被动经皮/经粘膜给药系统中,水凝胶药物贮库被夹在多层结构的上背衬层和接触皮肤的粘合层之间,以便贴在皮肤或粘膜表面上。该多层结构可包含单个贮库,或包含多个贮库。这些多层结构中的背衬层(作为该装置的上表面)起多层结构的基本结构元件的作用,并为该装置提供柔性。应该选择用于背衬的材料,使得它基本上不能透过药物和含药物的组合物的任何其他组分,因此阻止了任何成分通过装置上表面的流失。背衬层可以是封闭性的或非封闭性的,取决于在药物释放时是否希望皮肤成为水合的。背衬最好用柔性的弹性体材料的片材或膜制成。适用于背衬层的聚合物的例子有聚乙烯,聚丙烯,聚酯等等。在贮存中和使用前,该多层结构包括剥离衬里。在临使用前,从装置上揭去该层,暴露出其基底表面(药物贮库或独立的接触粘合层),使系统能被贴在皮肤上。剥离衬里应由药物/赋形剂不能透过的材料制成。这种装置可用本领域已知的常规技术制造。对于本发明其他外用配方,这些多层系统中的药物贮库中的药物组合物可含许多组分。可以含有的其他组分包括防腐剂,稳定剂,表面活性剂等等。外用制剂和多层给药系统还可包含皮肤渗透促进剂。即,因为皮肤对某些药物的固有渗透性太低,无法使治疗水平的药物通过无损伤皮肤的合理大小的面积,需要与该药物同时给予皮肤渗透促进剂。合适的促进剂在本领域中是熟知的,包括,例如,二甲基亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMF),二甲基乙酰胺(DMA),癸基甲基亚砜(C10MSO),C2-C6链烷二醇,和1-取代的氮杂庚-2-酮,特别是1-n-十二烷基环氮杂环庚-2-酮(以商品名Azone从WhitbyResearchIncorporated,Richmond,VA购得),醇类等等。如上所述,可用于本发明的药物包括任何药用化合物或化学品,只要它们是可以通过被动经皮或经粘膜输送或通过电输送给药的。一般,这包括所有主要治疗领域的药剂,包括但不限于抗感染药,如抗生素和抗病毒剂,镇痛药(包括芬太尼,舒芬太尼,丁丙喏啡,和复方镇痛药),麻醉剂,减食欲剂,抗关节炎剂,抗哮喘剂(如特布他林),抗惊厥药,抗抑郁药,抗糖尿病药,止泻药,抗组胺药,消炎药,抗偏头痛药,抗晕动病制剂(如东莨菪碱,昂丹司琼),止吐药,抗癌药,抗帕金森氏病药,止痒药,精神抑制药,解热药,解痉药(包括胃肠道和泌尿道抗胆碱能药),拟交感神经药,黄嘌呤衍生物,心血管制剂(包括钙通道阻断剂,如硝苯地平),β-阻断剂,β-兴奋剂(如多巴酚丁胺和利托君),抗心律失常药,抗高血压药(如阿替洛尔),ACE抑制剂(如rinitidine),利尿药,血管舒张药(包括全身性的,冠脉的,外周的和脑的),中枢神经系统兴奋剂,咳嗽和感冒制剂,减充血剂,诊断剂,激素(如甲状旁腺激素,bisphosphoriates),安眠药,免疫抑制剂,肌肉松弛剂,副交感神经阻滞药,拟副交感神经药,前列腺素,精神兴奋药,镇静药,安定药。本发明也可用于蛋白质,肽和它们的片段的电输送给药,无论它们是天然的,化学合成的还是重组生产的。特别有趣的药物是阿尼地坦[alniditan,(-)-(R)-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N’-(1,4,5,6-四氢嘧啶基)-1,3-丙二胺二盐酸盐]及其类似物,它们可用作抗偏头痛剂并已发现特别适用于电输送给药。有关这种药剂的更多资料见PCT出版物No.WO93/17017(DeBruyn等)。如上所述,本发明在肽类,多肽类,蛋白质和其它类似物质的受控释放中也是有用的。这些物质的分子量一般为至少约300道尔顿,更典型的是至少约300-40,000道尔顿。在此分子量范围的肽和蛋白质的特例包括但不限于LHRH,LHRH类似物(如戈舍瑞林,布舍瑞林,戈那瑞林,那法瑞林(napharelin),亮丙瑞林),GHRH,GHRF,胰岛素,insultropin,降钙素,奥曲肽,内啡肽,TRH,NT-36(化学名[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁基]羰基]-L-组氨酰-L-脯氨酰胺),liprecin,垂体激素(如HGH,HMG,乙酸去氨加压素等),卵泡类黄体素,ANF,生长因子(如生长因子释放因子(GFRF)),βMSH,生长抑素,缓激肽,生长激素,血小板衍生的生长因子,门冬酰胺酶,硫酸博来霉素,糜木瓜酶,缩胆囊肽,绒促性素,促皮激素(ACTH),促红细胞生成素,依前列醇(血小板凝集抑制剂),高血糖素,HCG,hirulog,玻璃酸酶,干扰素,白细胞介素,尿促性素(尿促卵胞素(FSH)和LH),缩宫素,链激酶,组织纤维蛋白溶酶原活化剂,尿激酶,加压素,去氨加压素,ACTH类似物,ANP,ANP清除抑制剂,血管紧张素Ⅱ拮抗剂,制尿激素激动剂,缓激肽拮抗剂,CD4,ceredase,CSI,脑啡肽,FAB片段,IgE肽抑制剂,IGF-l,神经营养因子,集落刺激因子,甲状旁腺激素及激动剂,甲状旁腺激素拮抗剂,前列腺素拮抗剂,pentigetide,蛋白质C,蛋白质S,肾素抑制剂,胸腺素α-1,血栓溶解剂,TNF,疫苗,加压素拮抗剂类似物,α-1抗胰蛋白酶(重组),和TGF-β。其他药剂包括盐酸芬太尼,硝酸匹鲁卡品,盐酸利多卡因,氢化可的松衍生物,水杨酸钠,乙酸,氟阴离子,锂,抗生素(如青霉素和头孢菌素),地塞米松磷酸钠,氢吗啡酮,地西泮盐,抗高血压药,支气管扩张药,多肽激素和调节剂和蛋白质。二价和多价药物包括但不限于上述的alniditan,以及二盐酸他利克索,二盐酸卡匹帕明,二盐酸组胺,二盐酸原黄素和三盐酸胍立莫司。在本领域工作的人应该明白,本方法可与多种电输送给药系统合用,本方法决不限于这一方面。电输送给药系统的实例可参考美国专利No.5,147,296(授予Theeuwes等),5,080,646(授予Theeuwes等),5,169,382(授予Theeuwes等),和5,169,383(授予Gyory等)。图3表明一种代表性的电输送给药装置,它可与本方法合用。装置10包含上罩16,电路板组件18,下罩20,阳极22,阴极24,阳极贮槽26,阴极贮槽28,和与皮肤相容的粘合剂30。上罩16有侧翼15,它帮助装置10固定在病人的皮肤上。上罩16较好由可注模的弹性体构成(例如乙烯/乙酸乙烯酯共聚物)。印刷电路板组件18包含集成电路19,与分立的元件40和电池32联接。电路板组件18通过开孔13a和13b用支柱(图中未示出)连接到罩16上,支柱的末端加热/熔化以便把电路板组件18热固定在罩16上。下罩20通过粘合剂30与上罩16连接,粘合剂30的上表面34与下罩20和上罩16(包括侧翼15的底面)粘合。部分示于电路板组件18下侧的是钮扣电池32。其他类型的电池也可用作装置10的电源。装置10一般由电池32,电子电路19,40,电极22,24,和药物/化学物质贮库26,28构成,所有这些都被整合在一个整装单元中。线路板组件18的输出端(图中未示出)用导电粘合剂带42,42'通过在下罩20中形成的凹槽25,25'中的开孔23,23'与电极24和22进行电连接。电极22和24又和药物贮库26和28的顶侧44',44直接进行机械的和电的连接。药物贮库26,28的底侧46',46通过粘合剂层30中的开孔29',29与病人的皮肤接触。装置10还可以有使得病人能够通过电输送自行给药的特性。在按下按钮开关12时,电路板组件18上的电子线路以预定长度的输送时间间隔将预定的直流电流输送到电极/贮库22,26和24,28。按钮开关12方便地位于装置10的顶侧,很容易隔着衣服操纵。最好在短时间内,例如3秒钟内,经双按按钮开关12启动该装置输送药物,这样可以避免无意之中启动装置10。最好,该装置由LED14发光和/或从蜂鸣器发出声音向使用者传递视觉的或听觉的信号,以确定药物输送间隔的开始。药物在预定的输送时间间隔内经电输送例如在手臂上通过病人的皮肤给予。阳极22最好用银制成,阴极24最好由氯化银构成。贮库26和28最好由聚合物水凝胶构成。电极22,24和贮库26,28安装在下罩20上。按钮开关12,电路板组件18上的电子线路和电池32用粘合剂“密封”在上罩16和下罩20之间。上罩16最好由橡胶或其他弹性体材料制成。下罩20最好由塑料或弹性片材(如聚乙烯)制成,它们容易压模形成凹槽25,25'并切割形成开孔23,23'。装配好的装置10较好是抗水性的(即防溅的),最好是防水的。该系统是薄型的,容易和身体相适应,在使用场所可以自由运动。贮库26和28位于装置10的皮肤接触侧并且足够分开,在正常操作和使用中可以防止偶然的短路。装置10用圆周形的粘合剂30粘合在病人的体表(例如皮肤)上,粘合剂片有上侧34和身体接触侧36。粘合侧36具有粘合性,它保证装置10在使用者的正常活动中仍保留在体位上,并在预定的使用时间(例如24小时)后便于取下。上粘合剂侧34粘合在下罩20上并将电极和药物贮库固定在罩的凹槽25,25'内,以及把下罩20和上罩16连接在一起。贮库26和28包含凝胶基质,至少一个贮库是由本发明水凝胶配方构成的。药物浓度可在约1×10-4-1.0M或更高的范围,药物浓度在本范围的低端更好。虽然已经用其优选的特定实施方案加以叙述,但应该明白前面的叙述和下面的实施例都只用来说明而并非限制本发明的范围。在本发明范围内的其他方面,优点和修改对于与本发明有关的
技术领域
的技术人员来说是显而易见的。实施例1.聚乙烯醇溶液的制备15%,17%,20%(重量)的聚乙烯醇(Mowiol28-99,Hoechst-CelaneseCorporation,SpecialtyChemicalGroup,Chartotte,NC;水解度为99.2%)水溶液通过将计算量的聚乙烯醇干粉加入混合器中(容量约为100cm3)并将它缓慢溶解于水中制备。每一混合物的总批重(包括水和聚乙烯醇)为70克。容器装有一个盖子,盖上有孔可以装搅拌轴。带有特氟隆桨叶的搅拌轴和马达连接,马达可按顺时针和反时针方向以可变速度旋转。容器带有夹套,硅油在夹套中循环以控制温度。在向容器中加入聚乙烯醇粉末和水以后,盖上盖子,开动马达,开始循环热油。在连续搅拌混合物的同时,把油的温度升高到90℃。在温度达到90℃后,继续混合45分钟,这时混合物是均匀透明的。2.冻-融固化循环在上述的混合步骤结束时,将溶液冷却至室温。将它转移到预制的发泡体孔穴中进行冻-融固化。每个发泡体孔穴的直径为1.9厘米(0.75英寸),厚度为1.0毫米(40密耳),盖有硅化的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜以防止污染和水分蒸发流失。一般溶液重量为500-600毫克的范围。溶液然后在Bemco冷冻箱(BemcoInc.,SimiValleyCalif.)中在-20℃冷冻1小时,在5℃融化1小时。对某些样品该冻-融循环重复12次(见图2)。然而,对其他样品,只用单冻-融循环(见图1)。在后一情况中,冻-融条件稍有不同,将样品暴露在-20℃12小时然后从冷冻箱中取出在室温融化数小时。在冷冻温度长时间存放样品不会改变凝胶的模量,强度或脱水收缩特性。可以采用本方法来方便地固化大量样品。3.稳定性研究在时间为t=0时称重每个在各自的发泡体孔穴套中的固化凝胶样品,然后在不同条件下老化在25℃和40℃,在1周,3周,5周,10周,15周和27周取出样品。在每一时间点,快速从发泡体套中取出样品,用手帕擦干并快速称重。在每一条件下每一时间点包括4个样品的称重值的平均。从最后的和起始的重量计算重量改变,以起始重量的百分数表示。对那些进行12个冻-融循环的样品,只用40℃的温度条件老化。通常在给药装置中用作药物贮库的商用聚乙烯醇水凝胶于环境温度在2年之后其重量损失不应大于10%。两年贮存寿命试验一般通过在高于环境温度在较短时间测量重量损失来估算。在这些试验中,如上制备的凝胶被置于40℃约6个月(即27周),其重量损失的数值相当于在25℃老化2年的数值。因此,要说一个样品在环境温度在2年是稳定的,则于40℃在6个月后凝胶的重量损失应该低于10%(重量)。所得结果如下<tablesid="table1"num="001"><table>样品重量损失,%,N=1,27周,25℃重量损失,%,N=1,27周,40℃重量损失,%,N=12,27周,40℃15%Mowiol28-998.9%极小脱水收缩半透明12.2%可见脱水收缩较不透明28.8%显著脱水收缩完全不透明17%Mowiol28-993.7%极小脱水收缩半透明8.4%极小脱水收缩不透明23.7%显著脱水收缩完全不透明20%Mowiol28-995.2%极小脱水收缩半透明8.1%极小脱水收缩不透明20.2%显著脱水收缩完全不透明</table></tables>权利要求1.一种药用水凝胶配方,在由水和聚乙烯醇组成的水凝胶中包括治疗有效量的药物,其中所述聚乙烯醇具有预定的水解度Dh并占有水凝胶的Y%(重量),所述配方的特征在于以一种方式选择Y和Dh使二者彼此相应,该选择方式能提供稳定的水凝胶并能在约5℃-40℃的贮存温度范围内贮存该配方至少6个月时减少或消除脱水收缩。2.如权利要求1所述的配方,其中Dh是在约95%-99.9%的范围,Y是在约10%(重量)-30%(重量)的范围。3.如权利要求2所述的配方,其中Dh是在约96%-99%的范围,Y是在约12%(重量)-25%(重量)的范围。4.如权利要求1所述的配方,其中在约20℃-40℃的贮存温度在该配方贮存至少6个月时脱水收缩能够减少或消除。5.如权利要求1所述的配方,其中Dh大于约97.5%(重量),水凝胶用单循环冻-融方法制备,Y大于或等于约5Dh-479,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。6.如权利要求1所述的配方,其中Dh小于约97.5%(重量),水凝胶用多循环冻-融方法制备,Y大于或等于约4.16Dh-385,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。7.如权利要求1所述的配方,其特征在于基本上不含聚乙烯醇以外的聚合物材料。8.如权利要求1所述的配方,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约10,000至400,000的范围。9.如权利要求8所述的配方,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约12,000至200,000的范围。10.如权利要求9所述的配方,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约15,000至100,000的范围。11.如权利要求1所述的配方,其特征在于以药物贮库(26,28)的形式用于电输送给药。12.如权利要求1所述的配方,其特征在于以药物贮库的形式用于被动经皮给药。13.一种给药系统,其特征在于包含权利要求1的配方和药用载体。14.如权利要求13所述的给药系统,其中所述载体适用于口服给药,该系统是胶囊的形式。15.如权利要求13所述的给药系统,其中所述载体适用于局部,经皮或经粘膜给药,该系统是软膏,凝胶或乳膏的形式。16.如权利要求13所述的给药系统,其中所述载体适用于阴道或直肠给药,该系统是栓剂的形式。17.如权利要求13所述的给药系统,其特征在于是气溶胶喷雾剂的形式。18.如权利要求13所述的给药系统,其中所述载体适用于颊部给药,该系统包括颊部剂型。19.一种电输送给药系统(10),其特征在于它包括供体电极(22),反电极(24),安装成与供体电极(22)和反电极(24)电连接的电源(32),供体电极(22)有与其连接的水凝胶药物贮库(26),其中贮库(26)由权利要求1,5和6的药用水凝胶配方组成。20.一种在药用水凝胶配方中消除脱水收缩的方法,该配方包括在由水和聚乙烯醇组成的水凝胶中的治疗有效量的药物,其中所述聚乙烯醇具有预定的水解度Dh并占有该水凝胶的Y%(重量),所述方法的特征在于以一种方式选择Y和Dh使二者彼此相应,该选择方式能提供稳定的水凝胶并能在约5℃-40℃的贮存温度范围内贮存该配方至少6个月时减少或消除脱水收缩。21.如权利要求20所述的方法,其中Dh是在约95%-99.9%的范围,Y是在10%(重量)-30%(重量)的范围。22.如权利要求21所述的方法,其中Dh是在约96%-99%的范围,Y是在12%(重量)-25%(重量)的范围。23.如权利要求20所述的方法,其中在约20℃-40℃的贮存温度在该配方贮存至少6个月时脱水收缩能够减少或消除。24.如权利要求20所述的方法,其中Dh大于约97.5%(重量),水凝胶用单循环冻-融方法制备,Y大于或等于约5Dh-479,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。25.如权利要求20所述的方法,其中Dh小于约97.5%(重量),水凝胶用多循环冻-融方法制备,Y大于或等于约4.16Dh-385,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。26.如权利要求20所述的方法,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约10,000至400,000的范围。27.如权利要求26所述的方法,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约12,000至200,000的范围。28.如权利要求27所述的方法,其特征在于所述聚乙烯醇的粘均分子量是在约15,000至100,000的范围。29.制造在聚乙烯醇水凝胶中含有治疗有效量的药物的药用水凝胶配方的方法,其中所述聚乙烯醇具有预定的水解度Dh并占有水凝胶的Y%(重量),该方法包括以下步骤(1)制备含有预定量的聚乙烯醇的水溶液;(2)将含有治疗量药物的药用配方与在步骤(1)中制备的水溶液混合;(3)在低于约0℃的温度冷冻在步骤(2)中制备的溶液;和(4)将该冷冻过的溶液融化不超过5小时的时间,该方法的特征在于,以一种方式选择步骤(1)中的聚乙烯醇的量,使得Y和Dh彼此相应,该选择方式能提供稳定的水凝胶并能在约5℃-40℃的贮存温度范围内贮存该配方至少6个月时减少或消除脱水收缩。30.如权利要求29所述的方法,其中进行步骤(4)的时间不超过1小时。31.如权利要求29所述的方法,其中Dh是在约95%-99.9%的范围,Y是在约10%(重量)-30%(重量)的范围。32.如权利要求31所述的方法,其中Dh是在约96%-99%的范围,Y是在约12%(重量)-25%(重量)的范围。33.如权利要求29所述的方法,其中Dh大于约97.5%(重量),水凝胶用单循环冻-融方法制备,Y大于或等于约5Dh-479,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。34.如权利要求29所述的方法,其中Dh小于约97.5%(重量),水凝胶用多循环冻-融方法制备,Y大于或等于约4.16Dh-385,但小于在贮存温度聚乙烯醇在该水凝胶中的溶解度。35.制造药用配方的方法,包括下列步骤(1)制备含有预定量的聚乙烯醇的水溶液以提供聚乙烯醇水凝胶,其中聚乙烯醇具有预定的水解度Dh并占有水凝胶的Y%(重量);(2)从聚乙烯醇水凝胶中除去过量的水,产生干水凝胶;和(3)将药物水溶液加到步骤(2)的干水凝胶中,该方法的特征在于,以一种方式选择步骤(1)中的聚乙烯醇的量,使得Y和Dh彼此相应,该选择方式能提供稳定的水凝胶并能在约5℃-40℃的贮存温度范围内贮存该配方至少6个月时减少或消除脱水收缩。36.制造药用配方的方法,包括下列步骤(1)制备含有药物和预定量的聚乙烯醇的水溶液,以提供含药物的水凝胶,其中聚乙烯醇具有预定的水解度Dh并占有水凝胶的Y%(重量);(2)从步骤(1)提供的含药物的水凝胶中除去过量的水,提供含药物的干水凝胶形式的药用配方,该方法的特征在于,以一种方式选择步骤(1)中的聚乙烯醇的量,使得Y和Dh彼此相应,该选择方式能提供稳定的水凝胶并能在约20℃-40℃的贮存温度范围内贮存该配方至少6个月时减少或消除脱水收缩。全文摘要本发明提供含聚乙烯醇的药用水凝胶配方。该配方在电输送给药系统(10)或被动经皮系统中可用作药物贮库,或可用于其他各种剂型,例如,胶囊,栓剂,气溶胶等等。用这些配方,在长期贮存中不会遇到脱水收缩的问题,这是选择凝胶中的聚乙烯醇的量以与该聚合物的水解度相应而产生的优点。文档编号A61K9/06GK1281372SQ98812062公开日2001年1月24日申请日期1998年12月1日优先权日1997年12月9日发明者T·O·默多克,S·普多杰让东,S·S·文卡特拉曼申请人:阿尔扎有限公司

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