分享阿达帕林和米诺环素的局部药物组合物的制作方法

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优先权声明本专利申请要求2017年10月24日提交的in201721037587号印度临时专利申请和2017年10月26日提交的in201721037989号印度临时专利申请的优先权,这两个临时专利申请的内容以引用的方式并入本文。发明领域本发明涉及包含阿达帕林和米诺环素的药物组合物(例如,固定剂量组合、)。还提供了用于治疗寻常痤疮的这类组合物的制备方法和用途。发明背景寻常痤疮是皮脂腺的炎性疾病,其特征是皮肤出疹,通常是脓疱性的,但不是支持性的。痤疮是青少年的常见病,并且影响虽小但显著比率的成年人群。受累痤疮会产生难看的病灶,特别是在脸上,并且在一些情况下会产生严重的疤痕。寻常痤疮也称为多形态青少年痤疮,是最常见的痤疮形式。其包括四期:1期或粉刺性痤疮,其特征是有大量的开放和/或闭合性粉刺和微囊肿。2期或丘疹脓疱性痤疮,其严重程度为轻度至中度。其特征是存在开放和/或闭合性粉刺和微囊肿,但也存在红色丘疹和脓疱。其主要影响脸部,且很少会留下疤痕。3期或丘疹粉刺性痤疮,其更为严重,并且延伸至背部、胸部和肩部。其伴有较大数量的疤痕。4期或结节囊肿性痤疮,其伴有许多疤痕。其表现出有结节,并且还有大的疼痛性紫色脓疱。治疗寻常痤疮有各种各样的剂,然而寻常痤疮很少会被治愈,只能很难地加以控制。在任何情况下都没有针对任何上述原因设计的治疗方法被证明是一致有效的。应对痤疮具有挑战性,特别是考虑到该疾病的慢性及对治疗的反应的变化性。阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)是具有类视黄醇样性质的萘甲酸衍生物。阿达帕林具有抗致粉刺性、溶解粉刺性和抗炎性质。阿达帕林按商标以重量浓度为0.1%的“醇性洗剂”溶液形式、重量浓度为0.1%和0.3%的水性凝胶形式以及重量浓度为0.1%的乳膏形式销售。这些组合物可用于治疗痤疮。阿达帕林和过氧化苯甲酰(bpo)以凝胶形式(阿达帕林bpo凝胶)的固定剂量组合已在美国获得批准,商品名为和epiduo阿达帕林bpo凝胶是阿达帕林和bpo(一种得到确认的抗微生物剂)的无抗生素组合。盐酸米诺环素[4s(4α,4aα,5aα,12aα)]-4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺单盐酸盐]是四环素的半合成衍生物。盐酸米诺环素的口服剂型以各种商品名市售。具有治疗等效性评价的批准药品(“橙皮书”)列出了盐酸米诺环素的许多口服剂型,它们被评为盐酸米诺环素的品牌的ab级。第2014/0147504号美国专利公布中公开称开发米诺环素的局部制剂的主要挑战为其化学性质:其形式为溶液时不稳定,并且也对水分、温度和光敏感。最常报道的杂质是通过米诺环素在其c-4位置上的差向异构化形成的,这种差向异构化导致形成米诺环素的4-表-米诺环素立体异构体。迄今美国fda还没有批准过局部米诺环素制剂。第4,086,332号美国专利公开了含有通过用镁化合物螯合而稳定化的2-吡咯烷酮的高效力多西环素水溶液。通过使用抗氧化剂,如约0.01至1.0重量%水平的甲醛次硫酸氢钠或镁和单硫代甘油,用于治疗性施加的这些溶液的稳定性得以更进一步提高。第4,081,528号美国专利公开了含有通过用镁化合物螯合而稳定化的2-吡咯烷酮的四环素或盐的水溶液。通过使用抗氧化剂,如约0.01至1.0重量%水平的甲醛次硫酸氢钠或镁和单硫代甘油,这些溶液的稳定性得以进一步提高。第4,018,889号美国专利公开了氧四环素水溶液,其含有通过用在所述溶液中可溶的药学上可接受的镁化合物螯合而稳定化的2-吡咯烷酮作为共溶剂。通过使用抗氧化剂,如约0.01至1.0重量%水平的甲醛次硫酸氢钠或镁,用于治疗性施加的这些溶液的稳定性得以更进一步提高。第1,592,053号gb专利公开了一种药物组合物,其中氧四环素通过掺入碱土金属离子、聚乙烯吡咯烷酮和脂族酰胺并将ph调节到5.0至7.5而被稳定化。进一步地,第3,335,055号美国专利公开了用镁离子和吡啶衍生物如异烟酰胺来稳定四环素的方法。第2016/0279152号美国专利公布中公开了米诺环素的局部组合物,其包含在非水溶剂中的镁盐和亚硫酸盐化合物。第2011/0144003号美国专利公布中公开了治疗与痤疮有关的疾病的维持治疗方案。该方案包括口服抗生素药物以及用类视黄醇如阿达帕林和抗菌剂如过氧化苯甲酰(bpo)的固定剂量组合进行局部治疗。第2016/0310512号美国专利公布中公开了治疗与重度痤疮有关的疾病、优选重度或结节性痤疮的治疗方案。该治疗方案在采用每天150mg至300mg范围内的的抗生素日剂量进行口服抗生素治疗的过程中增加了类视黄醇和抗菌剂如过氧化苯甲酰的局部固定剂量组合。痤疮的治疗方案应有效,但也应尽可能安全。因此,仍然还需要对寻常痤疮的治疗进行医疗改进,以解决大多数引起痤疮的因素技术实现要素:本发明涉及包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的药物组合物(例如,固定剂量组合)。所述药物组合物用于局部施加。所述局部药物组合物可用于治疗痤疮(即轻度、中度和重度)。本发明提供有效减少人患者的寻常痤疮的炎性病灶的组合物,所述人患者具有这类炎性病灶。一个实施方案是包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的局部水性凝胶组合物。所述组合物可包含约1至约99重量%的一种或多种水性溶剂。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,水性溶剂可以约10至约95重量%范围内的量存在。在另一实施方案中,组合物是包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的局部非水凝胶组合物。基于局部组合物的总重量,所述组合物可包含约1至约99重量%的一种或多种非水溶剂。在又一实施方案中,本发明提供包含以下的组合的药物组合物局部治疗痤疮的方法:(a)阿达帕林或其药学上可接受的盐;和(b)米诺环素或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述组合的临床功效大于单独施加的阿达帕林组分或米诺环素组分任一者的临床功效。在又一实施方案中,本发明提供治疗痤疮的方法,包括局部施加包含(a)阿达帕林或其药学上可接受的盐和(b)米诺环素或其药学上可接受的盐的组合的药物组合物。可以半固体或液体组合物的形式(包括但不限于局部乳膏、凝胶、洗剂、软膏、搽剂、糊剂、水包油乳液、油包水乳液和泡沫)提供所述局部组合物。优选所述局部药物组合物呈凝胶的形式。所述半固体或液体组合物可以是水性或非水性组合物。所述凝胶可以是水性或非水性组合物。在一个实施方案中,所述局部组合物包含约0.01%至约0.3%w/w的阿达帕林(例如,0.1%或0.3%的阿达帕林)或其药学上可接受的盐和约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐(例如1%、2%或4%的盐酸米诺环素)、镁化合物和一种或多种溶剂。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐以及一种或多种溶剂。在另一实施方案中,所述局部组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林和约0.1至约10%w/w的米诺环素、镁化合物和一种或多种水性溶剂。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐以及一种或多种非水溶剂。在又一实施方案中,本发明提供通过局部施加本发明的药物组合物来治疗痤疮的方法。另一方面,根据本文所述的任何实施方案,本发明提供用药物组合物局部治疗痤疮的方法,所述药物组合物包含(a)阿达帕林或其药学上可接受的盐和(b)米诺环素或其药学上可接受的盐的组合。具体实施方式定义术语“痤疮病灶”是指由痤疮引起的非炎性病灶(开放和闭合性粉刺)及炎性病灶(丘疹、脓疱、结节和囊肿)。优选地,用本发明的局部组合物治疗炎性病灶。术语“患者”包括青少年、十几岁的少年和成人(比如,18岁及以上)。6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(本文中称为阿达帕林)是具有类视黄醇及抗炎性质的萘甲酸衍生物。用在本发明的组合物中的阿达帕林可呈其游离酸或其药学上可接受的盐的形式。米诺环素是[4s(4α,4aα,5aα,12aα)]-4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯羧酰胺。用在本发明的组合物中的米诺环素可呈游离碱或其与药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、三氯乙酸等的酸加成盐的形式。术语“固定剂量组合”是指这样的组合,其中活性成分在将它们一起递送至施加点的同一媒介物或介质(单一配方)中以固定的剂量组合。优选地,呈固定组合的形式的药物组合物是凝胶;在这种情况下,两种活性成分在制备期间被分散并紧密混合在同一媒介物中,所述媒介物在凝胶施加期间将它们一起递送。在一个或多个实施方案中,两种活性成分可在分配时混合。术语“治疗”(treating/treatment)是指获得所需的药理学和/或生理学效果。所述效果可以是预防性的或治疗性的,其包括部分地或基本上实现以下结果中的一者或多者:部分地或完全地降低疾病、病症或综合征的程度;减轻或改善与病症相关的临床症状或指征;延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性;或者部分地或完全地延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征发作或发展的可能性。如本文所用的术语“局部”及其派生词是指例如通过使用手或涂药器直接涂敷或涂抹在需要治疗的皮肤上。如本文所用的术语“功效”是指治疗产生有益结果的程度,所述有益结果例如为疾病的一种或多种症状改善。在一个实施方案中,通过病灶计数来评价功效,这是目前评估痤疮严重程度的做法。术语“稳定的”是指组合物的物理和化学性质相对于其制备时随时间的变化最小。可基于预定义的标准来评价随时间的稳定性,包括对活性物及相关化合物的测定、外观、颜色和ph。本文所用的术语“水性”是指具有相当大部分的水或水混溶性溶剂的液体,并且在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,其为至少约90%。在一个实施方案中,其是含有至少约60重量%水的液体。在另一实施方案中,水性溶剂可包括至少约50重量%或至少约40重量%的水。如本文所用的术语“非水”意指组合物不含或基本上不含游离的或未缔合的或吸收的水。在某些其它优选的实施方案中,组合物是“基本上非水的”或“基本上无水的”。术语“基本上非水的”或“基本上无水的”旨在表示组合物的水含量低于约50%,优选低于约25%,如低于约10%、低于约5%或低于约1%。在一个或多个实施方案中,水性溶剂可包括水和水混溶性溶剂的混合物。合适的水混溶性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇的单甲醚、乙二醇的单乙醚、thf、二噁烷、丙酮、乙腈、乙二醇的二甲醚以及上述任意两者或更多者的混合物。合适的镁化合物包括作为药学上可接受的物质的那些,例如氯化镁、乙酸镁、硫酸镁、碳酸镁和葡萄糖酸镁、六水合氯化镁。一种优选的镁化合物是氯化镁。镁化合物的量优选足以提高米诺环素的稳定性。在一个实施方案中,基于组合物的总重量,镁化合物以约0.1至约15重量%、优选约0.1至约10重量%范围内的量存在。本文所述的组合物的一个优点是这类组合物的稳定性,特别是关于随时间变色及杂质量方面的稳定性,所述杂质包括活性物质的分解产物,如4-表-米诺环素。一个实施方案是含有阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的稳定局部凝胶制剂,其中来自阿达帕林或米诺环素的一种或多种杂质的形成被控制或最少化到非常低的水平,例如每种杂质低于3重量%、1重量%、0.5重量%或0.2重量%。在一个实施方案中,如通过高效液相色谱法(hplc)分析(柱:hypersilbdsc18(4.6mm×250mm,5μ)展开剂:水:乙腈:四氢呋喃,室温)和紫外吸光度(275nm)所测定,当例如在40℃和75%相对湿度(rh)下储存一个月时,杂质4-表米诺环素保持低于3%w/w(即按盐酸米诺环素的重量计)。在一个实施方案中,本发明提供稳定的局部凝胶组合物,其中所有的杂质、特别是杂质4-表米诺环素被控制在非常低的水平,例如每种杂质低于3重量%、1重量%、0.5重量%或0.2重量%。在另一实施方案中,当在40℃和75%rh下储存一个月时,4-表米诺环素的含量低于约1.2%w/w。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01或0.1至约15%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物和溶剂。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01或0.1至约15%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约15%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐和溶剂。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01或0.1至约15%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至15%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物和溶剂。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01或0.1至约15%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐和溶剂。在又一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物和溶剂。在又一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐和溶剂。在又一实施方案中,基于总的药物组合物,所述局部组合物包含约0.01至约1.0%w/w的阿达帕林和约0.01至约10%w/w的米诺环素、镁化合物和溶剂。在又一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.01至约1.0%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐。一个实施方案是包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的局部水性凝胶组合物。基于局部组合物的100%总重量,所述组合物可包含约1至约99重量%的一种或多种水性溶剂,其中所述水性溶剂是水。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐和溶剂。所述溶剂可以是水性的、非水的或其混合物。在一个实施方案中,所述溶剂是非水的。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约2%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物和一种或多种溶剂的固定剂量组合。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约2%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐以及一种或多种溶剂的固定剂量组合。在又一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和和约4%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物以及一种或多种溶剂的固定剂量组合。在另一实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约42%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐以及一种或多种溶剂的固定剂量组合。在一个实施方案中,基于总组合物的总重量,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物、胶凝剂和溶剂。所述溶剂可以是水性溶剂。在另一实施方案中,所述局部组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物,其中如通过hplc分析所测定,当在40℃和75%相对湿度下储存一个月时,4-表米诺环素的含量低于3%。一个实施方案是包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的局部非水凝胶组合物。基于局部组合物的总重量,所述组合物可包含约1至约99重量%的一种或多种非水溶剂。在一个或多个实施方案中,基于局部组合物的总重量,所述组合物可包含约1至约85重量%、优选约1至约75重量%的一种或多种非水溶剂。在一个实施方案中,所述局部组合物是包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、胶凝剂和非水溶剂的非水凝胶。合适的胶凝剂包括但不限于纤维素醚,如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素,和阳离子纤维素,卡波姆(丙烯酸的均聚物与烯丙基醚季戊四醇、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联),如934、940、941、980和981,丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80(可以sepineop600购自fairfield,n.j.的seppicinc.)、pemulen、klucel和淀粉辛烯基琥珀酸铝(asos)或其它衍生化聚合物,分子量为1000或更高的聚乙二醇(例如,peg1,000、peg4,000、peg6,000和peg10,000),刺槐豆胶、海藻酸钠、酪蛋白酸钠、卵白蛋白、明胶琼脂、角叉菜胶、海藻酸钠、黄原胶、榅桲籽提取物、黄蓍胶、瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、淀粉、带有胺的聚合物,如壳聚糖;可获自天然来源的酸性聚合物,如海藻酸和透明质酸或它们的盐,如海藻酸钠和透明质酸钠;化学改性淀粉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚偏二氯乙烯、环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物(st-弹性体9041和st-弹性体10)。可使用任意组合的一种或多种胶凝剂。胶凝剂可以约0.05至约50%w/w、更具体地约0.05至约25%w/w范围内的量存在。例如,胶凝剂可以约0.05%w/w至约10%w/w范围内的量存在。在一个实施方案中,(多种)胶凝剂以约0.05至约80%w/w(基于局部组合物的总重量)范围内的量存在于所述组合物中。(多种)胶凝剂可以约0.05至约75%w/w、更具体地约0.05至约65%w/w(基于局部组合物的总重量)范围内的量存在。在一个实施方案中,胶凝剂包含一种或多种卡波姆和/或纤维素衍生物。在又一实施方案中,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至10.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物、胶凝剂和溶剂。所述局部组合物可含有一种或多种附加成分,如渗透促进剂、螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂,以提供物理化学稳定的组合物。在一个实施方案中,所述局部凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林、约1.0至约10%w/w的米诺环素、镁化合物、胶凝剂、水和一种或多种附加赋形剂,如渗透促进剂、螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂或任何前述物质的任意组合。在一个实施方案中,所述局部凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、表面活性剂、胶凝剂、渗透促进剂、溶剂和任选其它的附加赋形剂,如螯合剂、防腐剂和缓冲剂。在一个实施方案中,所述局部组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物和约0.05至约80重量%的胶凝剂。在另一实施方案中,所述局部组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物、约0.05至约80重量%的胶凝剂,其中如通过hplc分析所测定,当在40℃和75%相对湿度下储存一个月时,4-表米诺环素的含量低于3%。在另一实施方案中,所述局部凝胶组合物的粘度不超过约15,000cp,优选在约100cp与约12,000cp之间,更优选在约300cp与约10,000cp之间。可使用cap2000型brookfield粘度计或coneplatewellsbrookfield粘度计在室温(20-25℃)下测定粘度。所述局部组合物可包括一种或多种共溶剂,如但不限于挥发性有机溶剂(例如醇,如乙醇、丙醇或丁醇)、苄醇、非挥发性有机溶剂(例如酰胺,如吡咯烷酮;多元醇醚,如二醇醚;多元醇,如二醇;及其衍生物)和水或其混合物。合适的渗透促进剂包括但不限于异山梨醇二甲醚、丙三醇(甘油)、丙二醇、已二醇、二乙二醇、丙二醇正构烷醇、萜烯、二萜烯、三萜烯、柠檬烯、萜烯-醇、1-薄荷醇、二氧戊环、乙二醇、其它二醇、油醇、α-羟基酸如乳酸和乙醇酸、亚砜如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲基乙酰胺、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、2-(正壬基)-1,3-二氧戊环、烷醇如二烷基氨基乙酸酯、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、乙氧基化甘油酯的单油酸酯(具有8至10个环氧乙烷单元)、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、2-(正壬基)-1,3-二氧戊环、酯如肉豆蔻酸/棕榈酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、癸酸/辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸辛酯、肉豆蔻酸十二烷基酯;肉豆蔻醇、月桂醇、月桂酸、月桂醇乳酸酯酮;酰胺,如乙酰胺油酸酯,如三油精;各种链烷酸,如辛酸,以及任何前述物质的任意组合。所述渗透促进剂可以约0.05至30w/w%、具体地约0.1%w/w至约25%w/w、更具体地约5%至约20%w/w范围内的量存在。在一个实施方案中,所述渗透促进剂包括异山梨醇二甲醚和/或聚乙二醇(peg)或peg衍生物,例如量在约0.05至30w/w%(基于局部组合物的总重量)范围内。渗透增强剂可以存在的量的范围从约0.5至约10%的w/w,如从约0.5至约5%w/w,或从约0.5至约3%w/w(基于局部组合物的总重量计)。合适的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(edta),其既以游离酸也以各种盐的形式市售,例如edta二钠、edta四钠、edta二钾和edta钙二钠。其它合适的螯合剂包括天然存在的氨基酸l-半胱氨酸,hsch2ch(nh2)co2h,及其乙酰化衍生物n-乙酰基-l-半胱氨酸,即hsch2-ch(nhcoch3)co2h,通常称为nac。合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、甲酸盐/甲酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、碳酸盐/碳酸、铵/氨、依地酸盐/依地酸,及其衍生物,氢氧化钠、氯化钠、氯化钾、碳酸钾及其混合物。合适的抗氧化剂包括例如丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸、生育酚和生育三烯酚(例如维生素e)、胡萝卜素、类黄酮(例如槲皮素)或混合物、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、α-生育酚、偏亚硫酸氢钠、谷胱甘肽、n-乙酰半胱氨酸、硫代脯氨酸、牛磺酸、亚硒酸钠、亚硫酸盐和有机酯如亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐和亚硫酸盐,以及任何前述物质的任意组合。所述抗氧化剂可以组合物的约0.005重量%至约3.0重量%范围内的量存在。合适的防腐剂包括但不限于苄醇、重氮烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、山梨酸及其盐如山梨酸钾、苯甲酸及其盐如苯甲酸钠,以及任何前述物质的任意组合。合适的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯(myrj45)、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯(myrj49)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(myrj52)、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯(myrjj59))、聚氧乙烯炔基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯棕榈基醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇鲸蜡基醚(例如,brij38、brij52、brij56和brijw1)、蔗糖酯、山梨糖醇的偏酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯甘油单酯、甘油二酯、异鲸蜡醇聚醚-20、蔗糖酯、硬脂醇聚醚2、单硬脂酸甘油酯/peg100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、硬脂醇聚醚-21、peg40硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、月桂醇聚醚4、脱水山梨糖醇单油酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚20、硬脂醇聚醚20、鲸蜡醇聚醚20、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚、鲸蜡醇聚醚2、peg-30二聚羟基硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、peg100硬脂酸酯、peg40硬脂酸酯、月桂醇聚醚4、聚西托醇醚、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷、油醇、硬脂醇聚醚-2、已二酸二异丙酯、癸酸/辛酸甘油三酯、聚山梨醇酯20;montanov68(鲸蜡硬脂醇(和)鲸蜡硬脂基葡糖苷)、泊洛沙姆182、泊洛沙姆124、simusol165(硬脂酸甘油酯和peg-100硬脂酸酯)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、peg30二聚羟基硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂醇聚醚、脱水山梨糖醇硬脂酸酯以及上述任何物质的任意组合。在一个优选的实施方案中,所述表面活性剂包括聚山梨醇酯和/或peg30二聚羟基硬脂酸酯,例如量在约0.05至15%w/w(基于局部组合物的总重量)范围内。在一个实施方案中,提供了用于局部施加的水性凝胶组合物,基于组合物的总重量,其包含约0.01至约1.0%w/w范围内的量的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.01至20.0%范围内的量的米诺环素或其药学上可接受的盐、镁化合物、胶凝剂和水。在另一实施方案中,稳定的局部组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物、约0.05至约80重量%的胶凝剂、约0.05至约30重量%的渗透促进剂,其中所述组合物是无水的。在另一实施方案中,所述局部组合物是包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.01至约0.5%w/w的镁化合物、约0.05%w/w至约10%w/w的胶凝剂和约10%至约95%的水的水性凝胶。在一个实施方案中,所述局部组合物是包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、胶凝剂和非水溶剂的非水凝胶,其中所述组合物不含或基本上不含渗透促进剂。在又一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.01至约0.5%w/w的镁化合物、约0.05%w/w至约10%w/w的胶凝剂和约10%至约95%的水。在又一实施方案中,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.1至10.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、胶凝剂、渗透促进剂和溶剂。在又一实施方案中,稳定的水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约2重量%至约4重量%的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80和约70%至约85%的纯化水。在一个实施方案中,所述局部组合物包含约0.1至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、胶凝剂、渗透促进剂、表面活性剂和约1至约99%的溶剂。所述组合物可包括在胶凝基质中或者在非水基质中稳定的活性成分。在另一实施方案中,所述局部凝胶组合物的粘度不超过约15,000cp,优选在约100cp与约12,000cp之间,更优选在约300cp与约10,000cp之间。可使用cap2000型brookfield粘度计或coneplatewellsbrookfield粘度计在室温(20-25℃)下测定粘度。在又一实施方案中,稳定的局部凝胶组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物、约0.05至约80重量%的胶凝剂,其中所述局部凝胶的粘度在约100至约12,000cp之间。在一个实施方案中,稳定的水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约2重量%至约4重量%的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80和约70%至约85%的纯化水,其中如通过hplc分析所测定,当在40℃和75%相对湿度下储存一个月时,4-表米诺环素的含量低于3%。在一个实施方案中,稳定的局部凝胶组合物包含固定剂量组合,所述固定剂量组合包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10至约99重量%的非水溶剂或混合物、约0.05至约80重量%的胶凝剂、约0.05至约30重量%的渗透促进剂,其中如通过hplc分析所测定,当在40℃和75%相对湿度下储存一个月时,4-表米诺环素的含量低于3%。在一个实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约1重量%至约2.5重量%的透明质酸钠和约70%至约85%的纯化水。在另一实施方案中,本文所述的组合物是无水的,即所述组合物不含或基本上不含(例如,不到2重量%)游离或未缔合或吸收的水。所述非水凝胶组合物可包括例如至少一种例如选自脂肪醇、脂肪酸和/或天然存在的蜡的非水溶剂。合适的非水溶剂包括但不限于选自以下的有机载体:矿物油、轻质矿物油、甘油三酯、中链甘油三酯(mct)油、癸酸/辛酸甘油三酯、脂肪酸的烷基酯如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、聚丙二醇15-硬脂醚、棕榈酸辛酯、乳酸鲸蜡酯、蓖麻油酸鲸蜡酯、乙酸生育酚酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酸鲸蜡酯、苯基三甲基聚硅氧烷、油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯、小麦胚芽甘油酯、丙酸花生醇酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、蓖麻酸酯、羊毛脂酸异丙酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、异壬酸异壬酯、异十三醇异壬酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、柠檬酸三异鲸蜡酯、辛基十二烷醇、马来酸化大豆油、不饱和或多不饱和油如橄榄油、玉米油、大豆油、芥花油、棉籽油、椰子油、芝麻油、葵花油、琉璃苣籽油、丁香油(syzigiumaromaticumoil)、大麻籽油、鲱鱼油、鳕鱼肝油、鲑鱼油、亚麻籽油、小麦胚芽油、月见草油;精油;和硅油,如二甲硅油、环甲硅油、聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物和聚(二甲基硅氧烷)-(二苯基-硅氧烷)共聚物和聚丙二醇烷基醚(ppg15硬脂醚)、异山梨醇二甲醚、甘油、丙二醇、已二醇、二乙二醇、丙二醇正构烷醇、萜烯、二萜烯、三萜烯、柠檬烯、萜烯-醇、1-薄荷醇、二氧戊环、乙二醇、其它二醇、油醇、α-羟基酸如乳酸和乙醇酸、亚砜如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺、甲基十二烷基亚砜、二甲基乙酰胺、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、2-(正壬基)-1,3-二氧戊环、烷醇如二烷基氨基乙酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯,以及任何前述物质的任意组合。合适的液体和蜡包括但不限于异硬脂酸、油酸、油醇、硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂醇、芥酸、亚油酸、花生四烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、妥尔酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、动物蜡、鲸脑油、羊毛脂(羊毛蜡)、昆虫蜡、蜂蜡、丝滑蜡(silkywax)、中国蜡、植物蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、荷荷芭油、米糠蜡;石油蜡、石蜡、微晶蜡;合成蜡、聚乙烯蜡、费托蜡、化学改性和取代的蜡;和矿物蜡,以及任何前述物质的任意组合。在一个优选的实施方案中,用在本发明中的溶剂是硅油如环甲硅油(八甲基环四硅氧烷)、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和乙二醇或其任意混合物。基于局部组合物的总重量,非水溶剂的量可在约1至约99重量%范围内。在一个实施方案中,基于局部组合物的总重量,非水溶剂的量在约1%至约65%、更优选约1%至约60%范围内。所述局部组合物可包括一种或多种共溶剂,如但不限于挥发性有机溶剂(例如醇,如乙醇、丙醇或丁醇)、苄醇、非挥发性有机溶剂(例如酰胺,如吡咯烷酮;多元醇醚,如二醇醚;多元醇,如二醇;及其衍生物)或任何前述物质的任意组合。所述局部组合物可含有附加成分,如保湿剂和润肤剂,以对皮肤提供美观、保湿(润肤剂)和/或抗炎益处。保湿剂或润肤剂可在皮肤的表面上提供油层以减缓水分流失,从而增加角质层的水分含量和/或充当湿润剂,在引入角质层后增加其保水能力。合适的润肤剂包括但不限于辛基十二烷醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇、烃例如凡士林和轻质矿物油、乙酰化羊毛脂及其混合物。所述局部组合物可含有附加成分如螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂及任何前述物质的任意组合,以提供物理化学稳定的组合物。在另一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约1重量%至约2.5重量%的透明质酸钠和约70%至约85%的纯化水。在另一实施方案中提供了用于局部施加的非水凝胶组合物,其包含约0.01至约1.0%范围内的量的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约0.01至20.0%范围内的量的米诺环素或其药学上可接受的盐、胶凝剂和非水溶剂。在又一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约0.5重量%至约1.5重量%的羟丙基甲基纤维素和约70%至约85%的纯化水。在一个实施方案中,所述局部组合物是包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约40至约70%的胶凝剂和约10%至约40%的非水溶剂的非水凝胶,所述非水溶剂包括轻质矿物油、鲸蜡硬脂醇和环甲硅油。在一个或多个实施方案中,所述局部组合物不含蜡。在一个实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约1.0至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约1重量%至约1.75重量%的羟乙基纤维素和约70%至约85%的纯化水。在另一实施方案中,所述非水凝胶包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约40至约70%的胶凝剂和约10%至约40%的非水溶剂,所述非水溶剂包括轻质矿物油、鲸蜡硬脂醇、蜡如丝滑蜡或蜂蜡以及环甲硅油。在另一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约2.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约0.5重量%至约1.5重量%的羟丙基甲基纤维素和约70%至约85%的纯化水。在进一步的实施方案中提供了包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约40至约70%的胶凝剂和约10%至约40%的非水溶剂的非水凝胶,所述非水溶剂包括轻质矿物油、鲸蜡硬脂醇和环甲硅油。在又一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约4.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约1重量%至约2.5重量%的透明质酸钠和约70%至约85%的纯化水。在一个实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约2%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约2重量%至约4重量%的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯和约70%至约85%的纯化水。在另一实施方案中,所述水性凝胶组合物包含约0.1%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐和约4.0%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约0.1重量%至约3重量%的氯化镁、约0.1重量%至约0.2重量%的亚硫酸钠、约4重量%至约10重量%的丙二醇、约4重量%至约10重量%的甘油、约2重量%至约4重量%的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯和约70%至约85%的纯化水。在一个或多个实施方案中,所述局部组合物不含或基本上不含具有疏水表面的多孔微载体,如经疏水表面改性的二氧化硅、多孔聚苯乙烯、多孔聚酰胺、多孔疏水纤维素、多孔聚四氟乙烯或任何前述物质的任意组合。在另一实施方案中提供了通过如下方式制备组合物的方法,(a)在水性溶剂中合并米诺环素、镁化合物和抗氧化剂以形成混合物并搅动所述混合物,(b)然后将阿达帕林(例如,在溶液中)分散或与所述阿达帕林混合物合并,(c)接着添加胶凝剂,并(d)进一步均化所述混合物以形成均匀的混合物。可通过将阿达帕林或其药学上可接受的盐、米诺环素或其药学上可接受的盐及其它组分合并或掺混来制备所述局部组合物。例如,可通过将包含约0.01至约1.0%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐的凝胶与包含约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐的溶液或分散体合并或掺混来制备局部组合物。可将所述局部组合物包装在塑料管、金属管、广口瓶、自动分配管、瓶、挤压瓶、无气泵瓶及任何其它包装材料中。可以药盒的形式提供本发明的局部组合物。本发明的药盒可含有包装和使用说明书。提供的说明书可与任何容器分开,但仍含在药盒中。或者,说明书可位于容器上,例如位于外表面上或者位于内表面上。可将本发明的成分在单个药盒中分开包装,从而允许同时施加两种成分,或者可将两种组分包装在不同的药盒中。在一个实施方案中,将阿达帕林和米诺环素局部成分分开包装,并在分配时混合到一起。药盒的组分可呈分开密封的容器形式,如瓶、广口瓶、小瓶、安瓿、管和小袋,其中通常两个容器以药盒的形式包装在一起。药盒可包括有关如何掺混最终产品的说明书。本发明的药物组合物可用于治疗痤疮,如痤疮和寻常痤疮的中度至重度病例。一个实施方案是治疗患者的痤疮如寻常痤疮的方法,包括对所述患者局部施加本发明的药物组合物。在一个实施方案中,施加治疗有效量的药物组合物。在一个实施方案中,每天局部施加所述药物组合物,例如每天一次或多次,如每天一次、每天两次或每天三次。另一实施方案是治疗患者的角质化病症的方法,包括对所述患者局部施加本发明的药物组合物。角质化病症包括但不限于聚合性痤疮、颈背上的疤痕疙瘩性痤疮、药物性痤疮、复发性痤疮粟疹、坏死性痤疮、新生儿痤疮、月经前痤疮、职业性痤疮、红斑痤疮、老年性痤疮、日光性痤疮、寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、结节囊肿性痤疮或继发性痤疮,如日光性痤疮。在一个实施方案中,用本发明的局部组合物治疗炎性病灶(如由寻常痤疮引起的病灶)。一个实施方案是治疗痤疮的方法,包括局部施加包含固定剂量组合的凝胶组合物,所述固定剂量组合包含约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林或其药学上可接受的盐、约0.1至约10%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐、约10重量%至约99重量%的非水溶剂或混合物和约0.05重量%至约80重量%的胶凝剂。另一实施方案是治疗患者的角质化病症的方法,包括对所述患者局部施加本发明的药物组合物。角质化病症包括但不限于聚合性痤疮、颈背上的疤痕疙瘩性痤疮、药物性痤疮、复发性痤疮粟疹、坏死性痤疮、新生儿痤疮、月经前痤疮、职业性痤疮、红斑痤疮、老年性痤疮、日光性痤疮、寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、结节囊肿性痤疮或继发性痤疮,如日光性痤疮。在另一实施方案中,本发明涉及制备用于局部施加的药物组合物的方法,所述方法包括:a.在约70-75℃的温度下加热非水溶剂或混合物;b.将胶凝剂添加到受热混合物中,并将所述混合物均化约10分钟;c.将阿达帕林添加到上述混合物中并均化,以形成均匀的混合物;d.将分散在矿物油中的米诺环素添加到所述阿达帕林混合物中,并将两种组分混合以形成均匀的分散体。实施例为了进一步说明本发明,提供以下实施例。要理解的是,提供这些实施例的目的是为了进行说明,不应被解释为限制本发明的范围。实施例1:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表1制备方法:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在水中溶解约10分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以500-1000rpm进行20-30分钟搅拌下将盐酸米诺环素添加到在步骤2形成的溶液中。4.在以500-1000rpm进行20-30分钟搅拌下将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物均化,得到均匀的分散体。5.将丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80添加到在步骤(4)形成的混合物中并均化约30分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例2:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表2制备方法:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在纯化水中溶解约10分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以500-1000rpm进行20-30分钟搅拌下将盐酸米诺环素添加到在步骤(2)形成的溶液中以确保药物在溶剂中完全溶解。4.在以500-1000rpm进行20分钟搅拌下将阿达帕林分散在包含甘油和丙二醇的溶剂体系中,得到api的均匀分散体。5.然后在以500-1000rpm进行20-30分钟搅拌下将阿达帕林分散体添加到在步骤(3)形成的溶液混合物中。6.将丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80添加到在步骤(5)形成的混合物中并均化约30分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例3:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表3成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4氯化镁0.1-3亚硫酸钠0.1-0.2丙二醇4-10甘油4-10透明质酸钠1-2.5纯化水70-85制备方法:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在纯化水中溶解约10分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以500-1000rpm进行约20-30分钟搅拌下将盐酸米诺环素添加到在步骤(2)形成的溶液中以确保药物在溶剂中完全溶解。4.在以1000-2000rpm进行约30-60分钟搅拌下添加透明质酸钠并将其分散到在步骤(3)形成的溶液混合物中,得到黄颜色透明凝胶。5.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将阿达帕林分散在包含甘油和丙二醇的溶剂体系中,得到api的均匀分散体。6.然后将阿达帕林分散体添加到在步骤(4)形成的溶液混合物中并均化约20-30分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例4:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表4成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4氯化镁0.1-3亚硫酸钠0.1-0.2丙二醇4-10甘油4-10羟丙基甲基纤维素0.5-1.5纯化水70-85制备方法:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在纯化水中溶解约10分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以500-1000rpm进行20-30分钟搅拌下将盐酸米诺环素添加到在步骤(2)形成的溶液中以确保药物在溶剂中完全溶解。4.在以1000-2000rpm进行约30-60分钟搅拌下将羟丙基甲基纤维素添加到在步骤(3形成的溶液混合物中,得到黄颜色透明凝胶。5.在以500-1000rpm进行20分钟搅拌下将阿达帕林分散在包含甘油和丙二醇的溶剂体系中,得到api的均匀分散体。6.然后将阿达帕林分散体添加到在步骤(4)形成的溶液混合物中并均化约20-30分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例5:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表5制备方法:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在纯化水中溶解约10分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以500-1000rpm进行约20-30分钟搅拌下将盐酸米诺环素添加到在步骤(2)形成的溶液中以确保药物在溶剂中完全溶解。4.在以1000-2000rpm进行约30-60分钟搅拌下将羟乙基纤维素添加到在步骤(3)形成的溶液混合物中,得到黄颜色透明凝胶。5.在以500-1000rpm进行约20分钟搅拌下将阿达帕林分散在包含甘油和丙二醇的溶剂体系中,得到api的均匀分散体。6.然后将阿达帕林分散体添加到在步骤(4)形成的溶液混合物中并均化约20-30分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例6:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表6制备方法:阿达帕林水性凝胶的制备:1.在以500-1000rpm搅拌下将氯化镁在纯化水中溶解约10-20分钟,直至观察到澄清溶液。2.在以500-1000rpm进行约10-30分钟搅拌下将亚硫酸钠添加到上述溶液中,得到澄清溶液。3.在以1000-2000rpm进行约30-60分钟搅拌下添加透明质酸钠并将其分散到在步骤(2)形成的溶液混合物中,得到黄颜色透明凝胶。4.在以500-1000rpm进行约20-30分钟搅拌下将阿达帕林分散在包含甘油和丙二醇的溶剂体系中,得到api的均匀分散体。5.然后将阿达帕林分散体添加到在步骤(3)形成的凝胶中并均化约20-30分钟,得到均匀的凝胶分散体。盐酸米诺环素粉末灌装在小瓶中:1.在5ml小瓶中灌装盐酸米诺环素粉末。两种制剂的包装:1.将阿达帕林水性凝胶和盐酸米诺环素粉末分开包装,并在临施加之前或在施加期间混合在一起。分配:1.将指定量的纯化水添加到小瓶中以完全溶解盐酸米诺环素。如果需要的话,添加附加量的纯化水以进一步溶解盐酸米诺环素。2.将在步骤(1)制备的盐酸米诺环素溶液添加到阿达帕林凝胶中并混合约1-2分钟,产生最终混合产物。实施例7:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表7成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15蜂蜡或丝滑蜡1-3鲸蜡硬脂醇1-8环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油、蜂蜡/丝滑蜡10、鲸蜡硬脂醇添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中并均化约10分钟。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在一定温度(70-75℃)下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中,并将两相在一起混合约20分钟,得到均匀的凝胶分散体。实施例8:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表8成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15鲸蜡硬脂醇1-8环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油、鲸蜡硬脂醇添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃的温度下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在轻质矿物油中,得到均化相(ii)。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中,并将两相在一起混合约20分钟。继续搅拌,得到均匀的凝胶分散体。实施例9:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表9成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15蜂蜡或丝滑蜡1-3肉豆蔻酸异丙酯1-5鲸蜡硬脂醇1-8环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油、蜂蜡/丝滑蜡10、鲸蜡硬脂醇添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃的温度下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中,将两相混合在一起,并将混合物均化约20分钟,得到均匀的凝胶分散体。6.将肉豆蔻酸异丙酯在单独的容器中加热到40-45℃,然后在40-45℃均化下添加到在步骤5形成的均匀凝胶分散体中。继续搅拌约5-10分钟,得到最终的均匀凝胶分散体。实施例10:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表10成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15肉豆蔻酸异丙酯1-5鲸蜡硬脂醇1-8环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油和鲸蜡硬脂醇添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃的温度下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。将温度保持在40-45℃。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中。以5000-6000rpm将两相混合在一起,并将容器的温度保持在约40-45℃。将混合物均化约20分钟。继续搅拌,直至温度达到28-32℃,得到均匀的凝胶分散体。6.将肉豆蔻酸异丙酯在单独的容器中加热到40-45℃,然后在40-45℃均化下添加到在步骤(5)形成的均匀凝胶分散体中。继续搅拌约5-10分钟,直至温度达到28-32℃,得到最终的均匀凝胶分散体。实施例11:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表11成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15蜂蜡1-3肉豆蔻酸异丙酯1-5环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油和蜂蜡添加到不锈钢容器中,并将混合物加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃的温度下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。将温度保持在40-45℃。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中。以5000-6000rpm将两相混合在一起,并将容器的温度保持在约40-45℃。将混合物均化约20分钟。继续搅拌,直至温度达到28-32℃,得到均匀的凝胶分散体。6.将肉豆蔻酸异丙酯在单独的容器中加热到40-45℃,然后在40-45℃均化下添加到在步骤(5)形成的均匀凝胶分散体中。继续搅拌约5-10分钟,直至温度达到28-32℃,得到最终的均匀凝胶分散体。实施例12:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表12成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。将温度保持在40-45℃。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中。以5000-6000rpm将两相混合在一起,并将容器的温度保持在约40-45℃。将混合物均化约20分钟。继续搅拌,直至温度达到28-32℃,得到均匀的凝胶分散体。实施例13:阿达帕林/盐酸米诺环素制剂表13成分%w/w阿达帕林0.1-0.3盐酸米诺环素1-4环甲硅油5-13轻质矿物油4-15鲸蜡硬脂醇1-8环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物55-85制备方法1.将环甲硅油和鲸蜡硬脂醇添加到不锈钢容器中并加热到70-75℃。2.将环戊硅氧烷和二甲硅油交聚物添加到上述混合物中,并将容器的温度保持在70-75℃。将混合物均化约10分钟,得到半透明凝胶。3.将阿达帕林添加到上述混合物中,并将所得混合物在50-55℃下均化约15分钟,形成均化相(i)。4.在单独的容器中将矿物油加热到40-45℃,并在进行约20-30分钟连续搅拌下将盐酸米诺环素分散在矿物油中,得到均化相(ii)。将温度保持在40-45℃。5.将在步骤(4)形成的均化相(ii)添加到在步骤(3)形成的相(i)中。以5000-6000rpm将两相混合在一起,并将容器的温度保持在约40-45℃。将混合物均化约20分钟。继续搅拌,直至温度达到28-32℃,得到均匀的凝胶分散体。当前第1页1 2 3 
技术特征:

1.一种药物组合物,其包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐,其中所述组合物用于局部施加。

2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物是阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的固定剂量组合。

3.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述局部组合物呈乳膏、凝胶、洗剂、软膏、搽剂、糊剂、水包油乳液、油包水乳液和泡沫的形式。

4.如权利要求1所述的局部药物组合物,其中所述组合物呈凝胶的形式。

5.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述组合物是水性药物组合物。

6.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述组合物是非水性药物组合物。

7.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述阿达帕林以约0.1%至约1%w/w的量存在,且米诺环素以约0.01至约20%w/w的量存在。

8.如权利要求5所述的药物组合物,其中所述组合物还包含一种或多种选自镁化合物、溶剂、胶凝剂、防腐剂、缓冲剂、渗透促进剂、ph调节剂、润肤剂、湿润剂、抗氧化剂和螯合剂的药物赋形剂,其中所述组合物是稳定组合物。

9.如权利要求6所述的药物组合物,其中所述组合物还包含一种或多种选自溶剂、胶凝剂、防腐剂、缓冲剂、渗透促进剂、ph调节剂、润肤剂、湿润剂、抗氧化剂和螯合剂的药物赋形剂。

10.如权利要求2所述的药物组合物,其中当在40℃和75%rh下储存一个月时,4-表米诺环素按所有杂质的重量计不超过3%。

11.如权利要求8或9所述的药物组合物,其中胶凝剂包括一种或多种纤维素聚合物、纤维素衍生物、交联丙烯酸聚合物(丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨醇酯80)、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖、聚乙烯吡咯烷酮和树胶。

12.如权利要求8所述的药物组合物,其中镁化合物包括一种或多种氯化镁、乙酸镁、硫酸镁、碳酸镁和葡萄糖酸镁、六水合氯化镁。

13.如权利要求12所述的药物组合物,其中镁化合物以约0.1至约15重量%的量存在。

14.一种治疗痤疮的方法,所述方法包括局部施加阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐的药物组合物。

15.一种用于局部施加的药物组合物,其包含:

a.约0.01至约1.0%w/w的阿达帕林;

b.约0.01至约20%w/w的米诺环素或其药学上可接受的盐;

c.约10至约99重量%的非水溶剂或混合物;

d.约0.05至约75%w/w的胶凝剂;

其中所述局部组合物的粘度在约100厘泊与约12,000厘泊之间。

16.一种用于局部施加的药物组合物,其包含:

a.约0.1%至约0.3%w/w的阿达帕林;

b.约1.0至约10%w/w的米诺环素;

c.约40-70%的胶凝;

d.约10%至约40%的非水溶剂;

其中如通过hplc分析所测定,当在40℃/75%rh下储存一个月时,4-表米诺环素的浓度不超过3%。

17.一种制备用于局部施加的药物组合物的方法,所述方法包括:

a.在约70-75℃的温度下加热非水溶剂或混合物;

b.将胶凝剂添加到受热混合物中,并将所述混合物均化约10分钟;

c.将阿达帕林添加到上述混合物中并均化,以形成均匀的混合物;

d.将分散在矿物油中的米诺环素添加到所述阿达帕林混合物中,并将两种组分混合以形成均匀的分散体。

技术总结
局部药物组合物包含阿达帕林或其药学上可接受的盐和米诺环素或其药学上可接受的盐。所述组合物用于局部施加并且用于治疗痤疮。

技术研发人员:U·R·杜帕德;M·博马加尼;R·R·帕特洛拉;G·班加;A·肖佩德;G·德赫贝;M·克里希纳
受保护的技术使用者:格兰马克药品有限公司
技术研发日:2018.10.24
技术公布日:2020.06.26

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